O longa se passa na cidade de Nova York e envolve, em boa parte do filme, diálogos entre Deus (David Strathairn) e Paul (Brenton Thwaites), conflitos em seu casamento com Sarah Asher (Yael Grobglas) e momentos de resistência e reflexão após as surpreendentes e misteriosas respostas de Deus. Diante das dúvidas que o jornalista traz, temas como salvação, livre arbítrio norteiam a entrevista colocam Paul em uma situação de confronto com suas próprias ideias, crenças e emoções.
Entrevista com Deus apresenta ao espectador dúvidas muito comuns no cotidiano, tanto entre ateus como cristãos, como, por exemplo, “Por que coisas ruins acontecem a pessoas boas?”, “Por que existe tanta maldade?” “Como ter fé diante de tantas coisas ruins que acontecem?”, “O que preciso fazer para ter a salvação?”. O jornalista Paul Asher se vê em um grande dilema em sua carreira ao ter que entrevistar este homem que diz ser Deus. Mas o filme deixa também uma questão para o público: se você estivesse frente a frente com Deus, com essa mesma chance de entrevistá-lO, o que perguntaria?
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